Вирус, который должен был стать лекарством от страшной болезни, оказался губительным для человечества. Коварный штамм превратил большую часть населения Земли в кровожадных мутантов, лишь несколько процентов людей имеет иммунитет к заразе. Один из них — подполковник медицинской службы Роберт Невилл — уже длительное время живёт в опустевшем Нью-Йорке. Его жена и дочь погибли в результате крушения вертолёта при эвакуации 3 года назад, когда началась эпидемия. Мужчина не оставляет попыток найти других выживших в огромном мегаполисе, он сообщает по радио, что ждёт их ежедневно в порту в полдень, но никто на встречу так и не приходит.

Компанию герою составляет лишь немецкая овчарка по кличке Саманта. Вместе они ходят по улицам города в поисках провизии, а также собирают материал для вакцины от вируса. Роберт использует свои знания в вирусологии для создания сыворотки, способной снова обратить мутантов в людей. В своём доме он оборудовал лабораторию, где проводит опыты над заражённым крысами. Всем этим герой занимается днём, ведь кровавые монстры боятся солнечного света. По ночам же они беснующимися толпами вываливаются на улицы города в поисках добычи, и Роберту с Самантой приходится сидеть, затаившись в укреплённой доме. Наконец, однажды герою всё же удаётся встретить ещё двух выживших — молодую женщину с ребёнком.