В центре сюжета "Головоломка 2" — повзрослевшая Райли, которая переживает новый этап своей жизни. Внутри ее сознания по-прежнему работает слаженный коллектив эмоций: рассудительная Радость, вспыльчивый Гнев, брезгливая Брезгливость, осторожный Страх и чувствительная Печаль. Однако спокойная жизнь команды нарушается появлением новой эмоции — Тревожности, яркой и непредсказуемой личности, которая стремительно вносит хаос в привычный порядок.

Появление Тревожности совпадает с важными переменами в жизни Райли — она вступает в подростковый возраст, сталкиваясь с первыми серьезными трудностями и неуверенностью. Старые эмоции оказываются не готовы к такому повороту событий и вынуждены адаптироваться к новой реальности. Им предстоит непростое путешествие по лабиринтам подросткового разума Райли, где они откроют для себя совершенно новые, неизведанные уголки её личности, научатся находить баланс между разными чувствами и поймут, что все эмоции, даже самые беспокойные, играют важную роль в формировании человека.