В центре сюжета фильма "Субстанция" — бывшая голливудская звезда Элизабет, чья блистательная кинокарьера заканчивается работой ведущей на телевидении. Когда она узнаёт, что продюсеры планируют заменить её молодой и перспективной сотрудницей, женщина погружается в пучину самоненависти и отчаяния. В попытке вернуть былую славу Элизабет решается на рискованный шаг — использование экспериментального препарата, который превращает её в молодую и привлекательную Сью.

То, что начинается как чудесное перевоплощение, постепенно оборачивается кошмаром. Двойственность существования между двумя личностями раскрывает тёмные стороны молодости и красоты, а таинственная субстанция проявляет зловещие побочные эффекты. Элизабет предстоит столкнуться не только с внешними демонами шоу-бизнеса, но и с внутренними страхами, которые принимают физическую форму, превращая её жизнь в настоящий триллер с элементами боди-хоррора.