Майкл Скофилд — гениальный инженер-архитектор, чей старший брат Линкольн Берроуз приговорен к смертной казни за убийство, которого он не совершал. Убежденный в невиновности брата и понимая, что время на исходе, Майкл разрабатывает дерзкий план освобождения. Он умышленно совершает преступление, чтобы попасть в ту же тюрьму строгого режима Фокс Ривер, где содержится Линкольн. У Майкла есть козырь — как архитектор, он участвовал в проектировании этой тюрьмы и знает каждый её уголок.
Оказавшись за решеткой, Майкл собирает команду из заключенных, каждый из которых обладает навыками, необходимыми для осуществления побега. Среди них его сокамерник Фернандо Сукре, мафиози Джон Абруцци, опасный преступник Ти-Бэг и другие. Параллельно Майкл сближается с тюремным врачом Сарой Танкреди. Время неумолимо идет — до казни Линкольна остаются считанные недели, а план побега должен быть выполнен безупречно, ведь малейшая ошибка может стоить всем участникам жизни.